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Soutenance publique de thèse de doctorat en Sciences chimiques - Gilles Henon

MtSerB2 a structural testbed for PPI-directed discovery: structure-based virtual screening against the ACT domain interface of an essential Mycobacterium tuberculosis phosphoserine phosphatase

Catégorie : défense de thèse
Date : 11/09/2026 15:00 - 11/09/2026 18:00
Lieu : CH01
Orateur(s) : Gilles Henon
Organisateur(s) : Johan Wouters

Jury

  • Prof. Steve LANNERS (UNamur), Président
  • Prof. Johan WOUTERS (UNamur), Secrétaire
  • Prof. Pierre FRANCOTTE (ULiège)
  • Dr Marie HAUFROID (UCB)
  • Prof. Lionel POCHET (UNamur)

Résumé

Actuellement, Mycobacterium tuberculosis demeure le deuxième agent infectieux le plus meurtrier au monde, responsable de 1,6 million de décès en 2021. La lourdeur et le coût du traitement actuel (6 mois et 4 000 euros), couplés à l'émergence alarmante de souches antibiorésistantes, soulignent l'urgence absolue de développer de nouvelles molécules thérapeutiques. Ce travail se concentre sur la phosphosérine phosphatase de Mycobacterium tuberculosis (MtSerB2), une enzyme essentielle à la biosynthèse de la sérine et vitale à la survie du pathogène. De surcroît, cette protéine joue un rôle déterminant dans l'invasion de l'hôte (via ses interactions avec le facteur NF-κB et le cytosquelette cellulaire), ce qui érige MtSerB2 en cible thérapeutique de premier plan pour le développement de nouveaux antituberculeux puissants.
L'une des stratégies novatrices explorées dans cette thèse repose sur la déstabilisation de l'architecture protéique (disruption de l'architecture protéique). L'objectif est de concevoir une molécule capable de perturber la conformation de l'enzyme, entraînant ainsi la perte de son activité catalytique. Il est attendu que cette nouvelle classe de molécules présente une sélectivité nettement supérieure pour MtSerB2 par rapport à son homologue humain, la human phosphosérine phosphatase (hPSP).
À cette fin, la phosphosérine phosphatase de Mycobacterium avium (MaSerB) a d'abord été exploitée comme système modèle, justifié par une identité de séquence de 83 % avec MtSerB2 et par sa propension à cristalliser rapidement. Dans un premier temps, un criblage virtuel ciblant des médicaments déjà disponibles sur le marché a été mené afin d’identifier des inhibiteurs potentiels de MaSerB. Des essais enzymatiques basés sur la détection au vert de malachite
ont ensuite été réalisés pour évaluer le pouvoir inhibiteur des différents candidats. Les résultats ont mis en évidence une sélectivité accrue de ces composés pour les protéines dimériques (MtSerB2 et MaSerB) par rapport à l'enzyme humaine hPSP.
Fait remarquable, les tests enzymatiques ultérieurs menés directement sur MtSerB2 ont révélé des profils de réponse divergents par rapport à ceux observés avec le modèle MaSerB. Afin d'élucider les bases moléculaires de ces différences, la structure de la protéine à l'état lié (ligand bound state) est actuellement en cours d'investigation. Dans cette optique, des complexes protéine-inhibiteur ont été cristallisés et seront analysés par diffraction des rayons X.

 

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